放射性核素内放射法防治血管再狭窄的现状与进展

摘要：自从1974年Gruntzig等首次开发用于扩张治疗的球囊导管以来，经皮血管内成形术(percutaneous transluminal angiolplasty,PTA)被广泛应用于各种血管或管腔闭塞/狭窄性病变的临床治疗，特别是在动脉硬化性狭窄或闭塞的治疗方面发挥了很大的作用。但术后再狭窄的发生率高达30%～50%，成为PTA发展的障碍。管腔内支架(endoluminal stent,ES)的应用在一定程度上弥补了PTA治疗的不足，但其再狭窄率仍达20%～30%。这严重影响了PTA和ES的效果，已成为国内外在血管狭窄或闭塞的治疗研究中亟待解决的新课题。1　血管再狭窄的原因　　目前对再狭窄的成因已有许多研究报告，通常认为与纤维细胞性内膜过度增殖有关，主要成分是平滑肌细胞［1～3］。基础研究表明再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应；是多种细胞因子和生长因子介导的局部血管重建和再塑；是血管平滑肌细胞迁移、增殖、凋亡及细胞的基质分泌和堆积的结果；是一系列基因异常表达所引起的血管功能与结构的改变［4］。ES的应用损伤并刺激诱导血管平滑肌细胞由静止收缩态进入合成态，导致细胞转移、增殖分化并形成新内膜是再狭窄的主要病理机制，平滑肌细胞是再狭窄组织的主要成分［5］。也多有报道在再狭窄的新内膜中有凋亡的平滑肌细胞，提示细胞凋亡与新内膜形成有关，细胞凋亡参与再狭窄的发生和发展过程［4，6，7］。因此，有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和促进其凋亡是预防内膜过度增生致再狭窄的基础。2　放射治疗的现状　　许多学者在防止再狭窄方面做了大量的实验与临床研究，包括基因治疗(直接转移基因抑制平滑肌细胞增殖和反义核酸技术)、药物治疗及新的介入治疗法(定向斑块旋切术、高速旋磨术、激光球囊成形术、射频成形术)等，但尚未取得满意效果。近年来有人报告放射治疗可以防止冠状动脉成形术(PTCA)术后再狭窄，许多学者在探索PTA及ES放射治疗方面作了大量的工作。理论认为分裂中的细胞在G2/M期对电离辐射敏感，放射线可以抑制增生活跃的细胞分裂，通过减少分裂来限制增生过程，可以抑制平滑肌细胞的增殖［8］。体内血管平滑肌细胞通常不呈现活跃的增生状态，在机械损伤或其它刺激下可诱发平滑肌细胞增生、迁移及产生基质，在这种状态下，细胞对放射线的敏感性升高，射线就可以通过杀死或抑制这些分裂合成旺盛的平滑肌细胞有选择地抑制新内膜形成及有效的预防再狭窄。目前用于放射治疗和预防再狭窄的研究方法大致包括三方面：(1)在ES治疗后采用动脉内后装治疗(intraarterial afterloading)，即将192铱(192Ir)丝送入冠脉病变部位进行照射，达到一定剂量后退出导丝放射源。Wiedermann等［9］通过导管将192Ir置于靶血管，照射后发现再狭窄程度减轻63%～62.5%；Teirstein等［10］报道55例冠状动脉支架置入后其中加192Ir管腔照射26例，空白对照29例，结果内照射组在平均小腔内直径、后期血管腔缩小值和管腔直径缩小三方面均明显优于对照组。也有学者将90Sr/Y制成丝状放射源，用导丝送入照射，得到了与192Ir相同的效果［11］。(2)以ES作为载体，通过反应堆或回旋加速器处理，将放射性核素直接依附在ES上，成为放射性ES。将这种放射性ES通过PTA置入管腔内，在达到常规ES作用的同时产生辐射生物效应，双重作用的结果使之抑制内膜增生，防治再狭窄。Hehrlein等［12］于1993年在海德堡大学首先开展了放射性支架的实验，他们通过反应堆产生的含几种射线的支架对血管再狭窄的发生情况进行了观察，证实该方法能抑制血管平滑肌的增殖。Laird［13］，Carter［14］等也进行了类似的实验，均认为放射性支架对防治血管再狭窄有效。用回旋加速器处理的不锈钢支架，经过高速粒子轰击而产生了一系列同位素。有55　Co，56Co，51Cr，52Mn，57Ni，及55Fe，释放β，γ，Χ射线，这种混合性放射性支架中以55Co释放的β射线起主要作用，另一种是采用32P放射源，将其包裹在金属内支架中置入血管内进行照射［15］。(3)经球囊导管直接将放射性核素送入狭窄部位进行照射。北京医科大学霍勇等［16］发表了32P液体球囊血管内照射预防血管介入治疗后再狭窄的实验研究，结果认为内照射使血管内膜增生明显受抑制，其机制是抑制平滑肌细胞增殖和改善血管重塑形成。